Carlo Manfredi, Delegato FNOMCeO per R4L
La tubercolosi (TB) è diventata di nuovo un’emergenza sanitaria globale, come dichiarato dall’OMS, a causa dei flussi migratori. 1
I casi di infezione latente riguardano 2 miliardi di persone (oltre 1/4 della popolazione mondiale) soprattutto a carico dei paesi più poveri. I nuovi casi di TB sono 10.4 milioni l’anno e 1.7 milioni quelli mortali che coinvolgono i bambini in modo particolare. Per raggiungere l’obiettivo lanciato dall’OMS di ridurre entro il 2035 del 95% la mortalità e del 90% l’incidenza della TB sarà indispensabile moltiplicare gli sforzi per produrre un vaccino più efficace.1
Il vaccino BCG
Il vaccino di Calmette-Guérin (BCG) contro la TB, l’unico disponibile, è stato sviluppato nel 1921 dall’Istituto Pasteur. Il BCG è formato da uno stipite di M. bovis, originariamente virulento, sottoposto al passaggio su patata biliata glicerinata per 230 volte fino a ottenere un micobatterio, geneticamente stabile, con limitata capacità infettante, ma in grado di indurre una difesa immunitaria attiva contro il M. tuberculosis.
Ogni anno, circa 100 milioni di bambini sono vaccinati con il vaccino BCG di cui sono state somministrate fino ad oggi 4 milioni di dosi. Nei paesi ad alta endemia tubercolare i neonati sono immunizzati con il BCG il più precocemente possibile dopo la nascita con dose singola intradermica. Il vaccino è sicuro ed efficace nel prevenire le meningiti tubercolari e la TB miliare in età pediatrica ma non difende in modo significativo l’adulto. E’ inoltre scarsamente efficace nel limitare la diffusione della malattia e contro le forme polmonari alle basse latitudini dove la TB ha un’elevata endemia e un alto tasso di coinfezione con HIV. La protezione immunitaria conferita dal BCG perdura per almeno 10-15 anni ma non è permanente e la rivaccinazione non apporta alcuna protezione aggiuntiva.2,3
La sperimentazione preclinica del vaccino booster MVA85A del BCG
Il percorso di ricerca e sviluppo di un nuovo vaccino studi iniziali “in-vitro” e “in-silico” seguiti dal passaggio alla fase pre-clinica su modelli animali per testare sicurezza, tollerabilità ed efficacia. Solo dopo aver superato con successo le fasi di sviluppo preclinico, in accordo con quanto disposto dalle autorità regolatorie, sono possibili i test nell’uomo per valutare immnogenicità, efficacia e sicurezza.4
Un nuovo vaccino costituito dal ceppo ricombinante di Virus Vaccinia Ankara modificato che esprime l’antigene tubercolare 85A (MVA85A), messo a punto dal team di Helen McShane del Jenner Institute di Oxford, è stato progettato per essere somministrato per via parenterale comebooster dopo il BCG per ampliarne l’efficacia protettiva.5
Una revisione sistematica indipendente che ha valutato 8 studi pubblicati dal 2003 al 2010 eseguiti su 192 animali di 4 specie diverse ha concluso che non è efficace come booster del vaccino BGC in questi modelli sperimentali.6
In uno studio su guinea pigs, il vaccino MVA85A a dato esito favorevole, ma il suo effetto è stato rinforzato anche dalla somministrazione di un pox virus ricombinante (FP9Ag85a). In un altro studio sia il BCG che MVA85A sono stati somministrati nel ratto per via intranasale anziché per via intradermica come accade nell’uomo. Pertanto i risultati dei 2 soli studi positivi sull’animale, non sono trasferibili nell’uomo perché in un caso è stato associato ad un altro vaccino e nell’altro è stata seguita una differente via di somministrazione.5,6 In uno studio su 16 scimmie macacusrhesus, iniziat
Lo studio sui macachi è stato completato nel novembre 2007 ma pubblicato solo nel 2010.
Il primo studio di efficacia sui bambini è iniziato 18 mesi più tardi della conclusione di quello sui macachi senza tener conto dei suoi preoccupanti risultati.5,6
Lo studio con BCG seguito da booster di MV85A sui bambini sudafricani
Nello studio in doppio cieco, randomizzato e controllato con placebo, di fase 2b, sono stati arruolati 2.797 bambini sani di età compresa fra i 4 e i 6 mesi residenti in regione rurale vicina a Cape Town non affetti da HIV e vaccinaci con BCG in precedenza.7
I bambini sono stati assegnati at random a ricevere una dose intradermica di MVA85A o un placebo (uguale volume di antigene per il test cutaneo per Candida) e seguiti per 24.6 mesi.
L’end point primario dello studio comprendeva l’incidenza di eventi avversi e di eventi avversi gravi. L’endpoint primario di efficacia era rappresentato dalla TB incidente valutata con criteri microbiologici, radiologici e clinici, mentre l’endpoint di efficacia secondaria prendeva in considerazione l’infezione da M. tuberculosis in base al test QuantiFERON TB Gold In-tube conversion.
L’incidenza di eventi avversi locali è stata maggiore nel gruppo MVA85A rispetto ai controlli, quella di eventi avversi sistemici o gravi non è stata differente nei due gruppi. L’incidenza di TB è risultata di 1.15 per 100 anni-persona con MVA85A rispetto a 1.39 per 100 anni-persona nei controlli. In conclusione, il booster di MVA85A è stato ben tollerato e ma ha fatto rilevare alcuna efficacia contro la TB o contro l’infezione da M. tuberculosis in bambini vaccinati con BCG.7
Anche in un altro trial di fase 2b in adulti sani o con infezione da HIV, nonostante l’induzione di una risposta immunitaria significativa, l’efficacia nel prevenire l’infezione è stata scarsa.8
L’inchiesta del BMJ sul vaccino MVA85A
L’associate editor Deborah Cohen ha pubblicato sul British Medical Journal un’inchiesta sullo sviluppo del vaccino MVA85A da parte del Jenner Institute dell’Università di Oxford.5
Per l’approvazione dello studio per valutare sicurezza, immunogenicità ed efficacia di MVA85A sui neonati sudafricani furono prodotti alle autorità documenti nei quali si affermava che questo vaccino a sub-unità aveva dimostrato in 4 diversi modelli animali di essere più efficace del BCG da solo.
Tuttavia, alcuni dei risultati dello studio sui macachi non sarebbero stati inclusi nel dossier prodotto per l’autorizzazione e per il finanziamento della sperimentazione nell’uomo. Un ricercatore dell’università di Oxford che aveva individuato alcuni punti critici nei dati parziali dello studio sui macachi presentati in vari poster a diversi convegni aveva richiesto chiarimenti all’università, ai finanziatori (Medical Research Council e Wellcome Trust) e all’ente regolatorio britannico (MHRA) senza riuscire a scalfire la loro fiducia sull’affidabilità dei risultati degli studi in questione.
Anche il consenso informato dei genitori arruolati nello studio sudafricano è stato acquisito asserendo la presunta efficacia e sicurezza del vaccino MVA85A negli studi sugli animali.
L’indagine del BMJ ha anche mostrato la difficoltà di ottenere informazioni sul dossier presentato al comitato etico per l’approvazione degli studi sui macachi riguardante in particolare disegno e obiettivi delle sperimentazioni.5
La conduzione della ricerca preclinica su animali con studi dai disegni sperimentali inadeguati o non rigorosamente prestabiliti nei loro obiettivi prima dell’inizio e della raccolta dei dati, l’insufficiente comprensione dei metodi statistici, l’interpretazione viziata dei risultati e la modalità selettiva della loro presentazione espone, secondo Deborah Cohen, ad un “fallimento sistematico” di questo tipo di studi.6 Non solo, ma dato che essi costituiscono un indispensabile background per la sperimentazione clinica nell’uomo, ne condizionano negativamente la possibilità di esiti clinici di favorevoli ed espongono a maggiori rischi di reazioni avverse.9
Per questi motivi, l’associate editor richiede un intervento urgente da parte dei legislatori per meglio indirizzare una pratica da sempre molto controversa, ma tuttora ritenuta indispensabile prima di iniziare gli studi clinici dei nuovi farmaci nell’uomo. Regole più severe sono invocate anche per annullare la propensione a scegliere i dati migliori della sperimentazione preclinica per ottenere finanziamenti e proseguire la ricerca.5,9
Il miglioramento del disegno sperimentale, della registrazione, conduzione e reporting degli studi sull’animale è pertanto una premessa necessaria per precostituire solide basi per gli studi clinici e per offrire rapporti di qualità elevata alle autorità regolatore. Anche la possibilità di accedere ai risultati degli studi pre-clinici animali per procedere ad una “rivalutazione” indipendente dei dati prodotti potrebbe rappresentare uno stimolo per ottenere una qualità migliore della ricerca preclinica. Solo il conseguimento di risultati validi e riproducibili, rilevanti per i pazienti e più rispettosi degli animali utilizzati, dovrebbe permettere l’ accesso alle gratificazioni professionali di carriera e al finanziamento della ricerca.8,9,10
Conclusioni e insegnamenti
La storia del vaccino MVA85A impone un approccio più sistematico e rigoroso per stabilire quando le conoscenze raggiunte in fase preclinica indipendentemente dalle conclusioni alle quali pervengono, sono sufficienti a permettere il passaggio alla sperimentazione nell’uomo.9,11
Mentre è di gran lunga più chiaro e definito il percorso etico e scientifico da seguire per i programmi di sperimentazione clinica nell’uomo, molto più incerto e meno regolamentato appare quello riguardante gli studi sugli animali.
Il modo migliore per proteggere l’etica e il valore scientifico della ricerca animale è quello di renderla sempre più affidabile e riproducibile attraverso la corretta progettazione ed esecuzione degli studi da un lato e l’analisi rigorosa e la pubblicazione integrale dei suoi risultati dall’altro. Per conseguire questo scopo occorre anche un ravvedimento culturale da parte di tutti i soggetti in campo dai ricercatori ai finanziatori, dai direttori delle riviste alle autorità regolatorie, dall’accademia si comitati etici sulle ricerche precliniche quale premessa per rinsaldare il patto di fiducia fra ricerca e società.11
Infine, se nella sperimentazione clinica la tutela della dignità della persona e dei suoi diritti inviolabili all’autodeterminazione, alla sicurezza, al benessere e alla riservatezza prevale su qualunque altro interesse12, non è sufficiente che lo studio sia progettato in modo rigoroso per generare dati affabili e robusti ed essere certi di proteggere i soggetti umani coinvolti.6,10,11
La premessa indispensabile dalla quale tutto dipende è rappresentata dal razionale dello studio che si fonda sulle conoscenze precliniche. Ma se le evidenze sono viziate, devianti o pubblicate selettivamente, tutto crolla perché non ci sono solide basi per procedere ad una seria sperimentazione clinica.
Richiedere un consenso informato per uno studio la cui ipotesi da testare si fonda su dati non verificati, anche in presenza di un corretto disegno sperimentale, è una violazione dell’etica della ricerca che cancella in radice i diritti dei soggetti in esse coinvolti.
Il caso del vaccino MVA85A rinforza ancora di più il concetto che la base della sperimentazione sull’uomo è rappresentata da una rigorosa e ricerca preclinica. Se manca, è incompleta o nebulosa, è etico fermarsi prima di procedere, in attesa che si abbiano i necessari chiarimenti e riscontri. Non si può aspettare che siano 2.797 bambini sani di età compresa fra i 4 e i 6 mesi residenti in regione rurale vicina a Cape Town a confermare che il booster di MVA85A non rende più efficace il BCG. Se già si poteva sospettare il suo fallimento.
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