La vaccinazione antinfluenzale 2016-17

La campagna di vaccinazione contro l’influenza 2016-2017 si sta svolgendo in un contesto di declino dell’adesione all’offerta vaccinale e di vivace dibattito nella comunità scientifica e nella pubblica opinione riguardo efficacia e tollerabilità dei vaccini.

Vediamo i messaggi specifici e quelli più generali che possono essere richiamati per la profilassi vaccinale dell’influenza, una malattia epidemica stagionale che si associa a una elevata morbilità e mortalità  a carico, in particolare, dei soggetti più fragili e a rischio come gli anziani e coloro che sono affetti da patologie croniche che compromettono il sistema immunitario.¹ L’incidenza dei nuovi casi di influenza, variabile da stagione a stagione, oscilla nella popolazione generale intorno al 8% (range: 4-12%) ma raggiunge il 22% circa nella fascia d’età più colpita che è rappresentata da quella che va da 0 a 14 anni.

Il caposaldo della prevenzione dell’influenza è rappresentato dal vaccino antinfluenzale che è raccomandato, in assenza di controindicazioni specifiche, in tutti i soggetti di età pari o superiore ai sei mesi di età e nella donna in gravidanza.^1,2 I virus influenzali sono ortomixovirus a RNA dei quali sono noti 3 sierotipi che si differenziano a seconda della composizione delle glicoproteine emoagglutinina (HA) e neuraminidasi (NA) presenti sulla loro superficie.¹ I sottotipi degli antigeni di superficie del virus A sono tre per le emoagglutinine (HA1, HA2 e HA3) e due per le neuroaminidasi (NA1 e NA2). La marcata tendenza dei virus influenzali ad andare incontro a variazioni della composizione degli antigeni di superficie impone un aggiornamento annuale nella composizione del vaccino che, per la stagione 2016/2017 è, in base alle indicazioni dell’OMS, la seguente:

– antigene analogo al ceppo A/California/7/2009 (H1N1)pdm09;
– antigene analogo al ceppo A/Hong Kong/4801/2014 (H3N2);
– antigene analogo al ceppo B/Brisbane/60/2008 (lineaggio B/Victoria).²

I principali vaccini antinfluenzali si distinguono in:

• Vaccino contenente virus influenzali inattivati e frammentati (“split virus vaccine”);
• Vaccini a sub unità contenenti solo gli antigeni di superficie, HA e NA;
• Vaccini adiuvati, contenenti gli antigeni di superficie emulsionati ad adiuvante oleoso metabolizzabile (MF59);
• Vaccino a virus inattivato e frammentato somministrabile per via intradermica;
• Vaccini a virus vivo attenuato (live attenuated influenza vaccine LAIV);
• Vaccini a virus inattivato split ad alte dosi (dosi di HA 4 volte maggiori per ogni ceppo).

I vaccini contenenti virus inattivato (IIV), somministrabili per via intramuscolare, sono derivati da virus coltivati su uova embrionate di pollo e sottoposti a inattivazione chimica, a rottura dell’involucro e a parziale purificazione delle proteine antigeniche NA e HA.^2,3 Il vaccino inattivato a dosi elevate è indicato per le persone di età superiore a 65 anni in quanto è più immunogeno e maggiormente protettivo rispetto ai vaccini a dosi standard.⁴

Per quanto riguarda la composizione relativa al numero di ceppi contenuti, si distinguono i vaccini trivalenti (TIV) che associano 2 virus di tipo A (H1N1 e H3N2) e un virus di tipo B (B/Brisbane) e i tetravalenti composti da 2 virus di tipo A del TIV (H1N1 e H3N2) e da 2 virus di tipo B, il ceppo B/Brisbane  e il virus B/Phuket/3073/2013-like (lineaggio B/Yamagata/16/88).

I vaccini quadrivalenti disponibili dal 2013 comprendono anche un allestimento a virus vivo attenuato (LAIV4) e preparazioni a base di virus inattivato (IIV4).⁵

Il vaccino a vivo attenuato (LAIV) è somministrabile, secondo le linee Guida 2016 dell’Advisory Commettee on Immunizatiom Practices (ACIP), per via intranasale in persone sane di età compresa fra 2 e 49 anni con l’esclusione delle donne in  stato di gravidanza e dei pazienti immunocompromessi.

Tuttavia questa raccomandazione è stata revocata nel mese di giugno 2016 sulla base di dati che hanno dimostrato un più basso tasso di efficacia di questa formulazione nelle epidemie di influenza che si sono succedute dal 2013 al 2016.⁶

Il vaccino intradermico sfrutta i particolari meccanismi immunitari che si attivano nel derma e potenziano la risposta immunitaria anche nei pauci-rispondenti alla somministrazione
intramuscolare.
I vaccini stagionali adiuvati con MF59 sono immunogeni per concentrazioni più basse di antigene HA e sono autorizzati per l’immunizzazione dei soggetti di età ≥64 anni. La funzione degli adiuvanti è quella di potenziare la risposta immunitaria alla vaccinazione, motivo per il quale trovano particolare indicazione nei soggetti anziani. L’immunogenicità e i tassi di protezione con i vaccini inattivati sono più bassi nelle persone anziane specialmente in cloro che sono allettati, nei degenti in case di riposo o nei pazienti immunocompromessi. L’efficacia profilattica delle complicanze delle basse vie aeree negli anziani residenti nelle case di riposo è stimata in una percentuale variabile dal 20 al 40%.

La vaccinazione antinfluenzale è raccomandata per i soggetti di età ≥ 65 anni, per i bambini di età > 6 mesi, ragazzi e adulti fino a 65 anni affetti da patologie che aumentano il rischio di complicanze da influenza. Le patologie croniche che aumentano il rischio di complicanze da influenza comprendono malattie croniche a carico dell’apparato respiratorio, le malattie dell’apparato cardiocircolatorio, comprese le cardiopatie congenite e acquisite,

il diabete mellito e le altre malattie metaboliche (inclusi gli obesi con BMI >30), l’insufficienza renale e surrenalica cronica, le malattie degli organi emopoietici e le emoglobinopatie, le neoplasie, le malattie congenite o acquisite che comportino carente produzione di anticorpi, l’immunosoppressione indotta da farmaci o da HIV, le malattie infiammatorie croniche e sindromi da malassorbimento intestinale, le patologie per le quali sono programmati importanti interventi chirurgici, le patologie associate ad aumentato rischio di aspirazione delle secrezioni respiratorie (ad es. malattie neuromuscolari)e le epatopatie croniche. L’ipertensione arteriosa a se stante, non rappresenta di per sé un’indicazione alla vaccinazione.

Efficacia

Gli anticorpi contro HA che neutralizzano in vitro la proteina che consente l’adesione alla superficie delle cellule, prevengono l’ingresso del virus al loro interno e sono associati all’effetto protettivo del vaccino dimostrato negli studi clinici. Livelli più elevati di anticorpi contro HA determinano una migliore protezione contro l’influenza ma non sono noti valori assoluti predittivi in modo univoco della loro efficacia clinica.

L’efficacia protettiva della vaccinazione antinfluenzale è stata valutata con esperimenti clinici controllati e randomizzati (RCT) che rendono minimo il rischio di incorrere in bias ma prendono in esame popolazioni più selezionate  e valutano l’efficacia in condizioni più ideali e meno paragonabili a quelle che si riscontrano nella pratica corrente. Inoltre i costi e la complessità di conduzione di un RCT rende questo strumento poco pratico per valutare le performance vaccinali su base annua.⁷

Una metanalisi di RCTs che hanno valutato l’efficacia di IIV negli adulti ha comunque mostrato un’efficacia complessiva del 59% (95% CI 51 – 67) nel prevenire l’influenza.⁷

Gli studi osservazionali di coorte rappresentano un altro strumento per misurare l’efficacia pratica dei vaccini a partire dalle informazioni reperibili nei database sanitari per valutare gli outcome nei soggetti vaccinati rispetto ai non vaccinati. Numerosi studi osservazionali hanno dimostrato una riduzione del rischio di incorrere in un evento cardiovascolare e della mortalità per tutte le cause fra i vaccinati rispetto ai controlli.  Le conclusioni di questi studi possono essere condizionate da fattori di confondimento quando i soggetti studiati differiscono non solo per il fatto di essere stati vaccinati o meno, ma anche per altri fattori che possono influire sull’esito di interesse. Per esempio coloro che scelgono di vaccinarsi potrebbero godere di uno stato di salute complessivamente migliore ed essere più disponibili ad accettare le proposte di interventi di tipo preventivo  rispetto a chi non accetta questa proposta. Per contro le persone più a rischio potrebbero avere minori opportunità di accedere alla vaccinazione. Esiste pertanto il rischio concreto di una sovrastima dell’efficacia della vaccinazione antinfluenzale.

Lo studio caso controllo detto test-negative case–control approach intende minimizzare i bias di accesso al sistema sanitario e il rischio di erronea classificazione dei casi realmente affetti da influenza. Infatti, secondo questo approccio, nei casi che si presentano con una sintomatologia simil influenzale viene eseguito un test altamente sensibile per stabilire la presenza del virus influenzale (real time reverse-transcriptase polymerase chain reaction) in tamponi nasali o orofaringei. Nei soggetti con test positivo viene comparato lo stato vaccinale con quello di coloro che presentano il test negativo.

La vaccinazione antinfluenzale (IIV) riduce il tasso di infezione da influenza e determina una protezione contro l’influenza variabile dal 50 al 70% nei soggetti giovani e di età media e in quelli a rischio più elevato a seconda della concordanza fra i ceppi vaccinali e quelli epidemici.⁷ Favorisce inoltre una riduzione dei casi di ospedalizzazione per polmonite ed eventi cardiovascolari maggiori, della mortalità per tutte le cause e dell’impiego di antibiotici durante l’epidemia influenzale a seconda della concordanza fra i ceppi vaccinali e quelli epidemici.⁷ La vaccinazione antinfluenzale assicura anche una riduzione delle assenze dal lavoro, delle risorse necessarie per l’assistenza sanitaria. L’immunizzazione dei bambini riduce l’incidenza dei casi di infezione delle vie respiratorie e della loro trasmissione.^8,9

Nei pazienti con scompenso cardiaco cronico la vaccinazione antinfluenzale ha ridotto i ricoveri per tutte le cause, in particolar modo del 30% quelle per cause cardiovascolari e del 16% quelle dovute a infezioni respiratorie.⁷

L’influenza è pericolosa per le donne in gravidanza perché vi è maggiore suscettibilità all’infezione e più elevato rischio di ospedalizzazione per forme gravi.¹¹

L’influenza della gestante comporta un aumento del rischio di palatoschisi, idrocefalo, difetti cardiaci, dell’apparato gastro-intestinale e del tubo neurale e di parto pretermine e basso peso alla nascita. La vaccinazione in gravidanza beneficia la madre e il feto.¹¹

La capacità della vaccinazione antinfluenzale di innescare una efficace e robusta produzione di anticorpi diminuisce al crescere dell’età ed è in genere meno efficiente nell’anziano rispetto al più giovani adulti. Una recente meta-analisi ha mostrato che l’efficacia del vaccine contro l’influenza negli anziani era, a seconda dei sierotipi, variabile dal 17% al  53% rispetto al 70% – 90% dei giovani adulti. Varie revisioni sistematiche e metanalisi hanno dimostrato che la vaccinazione antinfluenzale riduce la mortalità per tutte le cause negli anziani non istituzionalizzati in una percentuale variabile dal 39% al 75% durante la stagione influenzale. L’efficacia reale negli anziani non è però chiaramente definita a causa della variabilità della virulenza dei sierotipi circolanti, della prevalenza degli stessi e dell’efficacia del vaccino nei confronti del ceppo circolante.¹

Reazioni avverse

Di regola le reazioni avverse si verificano entro i primi 3 giorni dalla somministrazione del vaccino e si risolvono spontaneamente entro 1-3 giorni dall’insorgenza. La maggior parte delle reazioni avverse sono di intensità da lieve a moderata.

La reazione avversa riportata più frequentemente è rappresentata dal dolore al sito di iniezione (25% dei casi), e irritabilità nei bambini da 6 a 35 mesi. La reazioni avverse sistemiche più frequenti entro i 7 giorni dopo l’iniezione negli adulti, negli anziani e nei bambini da 9 a 17 anni di età sono rappresentate da cefalea, astenia, mialgie, artralgie e malessere.

Con IIV la febbre e i sintomi sistemici sono paragonabili a quelli provocati dal placebo ma sono più comuni nei bambini. I sintomi generali sono più comuni nei soggetti vaccinati con i vaccini adiuvati. Sono stati riportati casi di narcolessia in almeno 12 Paesi, con la percentuale maggiore in Finlandia, Svezia e Islanda. L’aumento dell’incidenza di narcolessia è stato osservato entro due mesi dalla vaccinazione con contro il virus pandemico H1N1 adiuvato con AS03 nei bambini ed adolescenti tra i 4 ed i 19 anni. Gli studi epidemiologici condotti in Finlandia e Svezia hanno mostrato un aumento del rischio di sviluppare narcolessia 6-13 volte superiore nei vaccinati rispetto ai non vaccinati. In questa fascia di età si è verificato 1 caso ogni 12.000 vaccinazioni, mentre non è stato osservato alcun incremento nei bambini più piccoli o negli adulti.
I 22 casi di narcolessia diagnosticati in Finlandia nel 2009-2010 sono stati evidenziati in persone che presentavano il gruppo HLA associato alla narcolessia.
Reazioni di ipersensibilità a residui di proteine dell’uovo o ad altri componenti vaccinali sono molto rare e la vaccinazione è controindicata nei soggetti che hanno presentato una reazione anafilattica alle proteine dell’uovo di pollo, a meno che non siano stati sottoposti a terapia desensibilizzante. I vaccine inattivati non provocano esacerbazioni di asma bronchiale.^11,12,13

Controindicazioni e precauzioni

Il vaccino antinfluenzale non deve essere somministrato a lattanti al di sotto dei sei mesi (per mancanza di studi clinici controllati che dimostrino l’innocuità del vaccino in tali fasce d’età), ai soggetti che abbiano manifestato una reazione allergica grave (anafilassi) dopo la
somministrazione di una precedente dose o) a un componente del vaccino. Una malattia acuta di media o grave entità, con o senza febbre, costituisce solo una controindicazione temporanea alla vaccinazione, che deve essere pertanto va rimandata a guarigione avvenuta.
Un’anamnesi positiva per sindrome di Guillain-Barrè insorta entro 6 settimane dalla
somministrazione di una precedente dose di vaccino antinfluenzale costituisce controindicazione
alla vaccinazione.¹³ Una sindrome di Guillain-Barré non correlata a vaccinazione antinfluenzale e
insorta da più di un anno è motivo di precauzione; sebbene i dati disponibili siano limitati, i
vantaggi della vaccinazione antinfluenzale giustificano la somministrazione del vaccino annuale
nei soggetti ad alto rischio di complicanze gravi dalla malattia. Non vi è controindicazione a vaccinare le persone asintomatiche a epidemia già iniziata. Vi sono anche delle false controindicazioni alla vaccinazione antinfluenzale.¹⁴
L’allergia alle proteine dell’uovo, con manifestazioni non anafilattiche, le malattie acute di lieve entità e l’allattamento ad esempio.
L’infezione da HIV e altre immunodeficienze congenite o acquisite non costituiscono una  controindicazione alla somministrazione della vaccinazione antinfluenzale. Il vaccino potrebbe, in questi casi, non essere in grado di evocare una adeguata risposta immune e anche una seconda dose di vaccino non migliora automaticamente la risposta anticorpale in modo sostanziale.¹⁴
Somministrazione simultanea di più vaccini
Il vaccino antinfluenzale non interferisce con la risposta immune ad altri vaccini inattivati o vivi
attenuati e può, se necessario, essere somministrato contemporaneamente ad altri vaccini in sedi corporee e con siringhe diverse.

Conclusioni

L’effetto protettivo della vaccinazione antinfluenzale con vaccini a virus inattivato è stato dimostrato con sufficiente evidenza, ma non sono disponibili dati certi a favore di un tipo specifico di vaccino a seconda delle caratteristiche del singolo soggetto.

I vaccini ad alte dosi possono presentare qualche vantaggio potenziale ma l’importante è procedere alla vaccinazione dei soggetti a rischio adottando il vaccino disponibile facendo attenzione alle limitazioni per fascia d’età riportate nella scheda tecnica del prodotto.

Dott. Carlo Manfredi

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FAQ – Influenza e vaccinazione antinfluenzale

Ultimo aggiornamento:  6 ottobre 2016 (consultato il 13/11/2016)